Os voy a contar una historia española de desamor. Érase una vez un cerebro reinado por un astrocito y una neurona. Espera, espera, no cierres todavía, que la cosa se pone interesante. La neurona era el centro de atención, se encargaba de la comunicación entre las diferentes partes del cerebro y entre éste y el resto de órganos. Gracias a la neurona había movimiento, sentidos, conciencia, memoria. El astrocito era feliz dándole de comer a la neurona, limitando la entrada de intrusos en el cerebro a través de la sangre formando una barrera (la barrera hematoencefálica), y también tenía voz y voto en la comunicación. Eran felices juntos, se complementaban e incluso dependían un poco el uno del otro. O eso es lo que querían hacernos ver. Un apuesto joven llamado Ramón y Cajal, que era un detective privado contratado por el astrocito, apareció en la escena. Día tras día observaba meticulosamente el cerebro. Pero nada nuevo bajo el sol. Ahí estaba la neurona. Por allá estaba el astrocito. Todo parecía en orden. Espera un momento… ¡Resulta que hay alguien más! ¡Hay un tercero! Así lo llamó literalmente. “El tercer elemento”. El astrocito estaba destrozado. ¡Siempre tiene que haber un tercero! Un poco más tarde, el alumno de Cajal de nombre Pío del Río Hortega tomó el relevo y se dedicó a estudiar muy de cerca a este tercer elemento, al que acabó por bautizar como microglia. Y hasta aquí el drama romántico. Ahora hablemos de cosas serias (y mucho más interesantes). Microglia, ¿quién eres?
La microglia toma la palabra: soy una célula polivalente, mucho mejor que el astrocito. Soy médico, y en mis ratos libres guarda de seguridad. Estoy pendiente de que no haya problemas, visito cada rincón del cerebro en busca de intrusos con mis múltiples brazos, y contacto a las neuronas para ver qué tal van. Cuando detecto un intruso, literalmente me lo como (función: fagocitosis). Otras veces me quedo con algunas de sus prendas y se las enseñó a un amigo que no se anda con chiquitas para que lo identifique y se ocupe de él: la célula T (función: presentación de antígeno). Pero también puedo llamar a otros amigos como los leucocitos para que vengan a ayudarme al lugar donde hay problemas (función: pro-inflamación). También puedo mandar a todo el mundo a casa cuando la batalla ha terminado (función: anti-inflamación). ¿Cómo? ¿Que no soy único? ¿Que esto también pueden hacerlo los macrofagos? Si, pero yo puedo actuar mucho más rápido y soy más eficaz llegando al lugar adecuado (mejor regulación espacio-temporal). Y al contrario que los macrofagos, no necesito que me reemplacen constantemente. Como soy un privilegiado que está en el cerebro, el organismo no puede permitirse enviar nueva microglia constantemente, porque la barrera hematoencefálica es bastante selectiva con quién pasa y quién no. Por eso soy capaz de mantener mi statut quo y proliferar localmente solo cuando es necesario. También ayudo a las neuronas a elegir sus amigas. Cuando veo que la comunicación entre dos neuronas ya no es lo que era, le pongo fin (función: eliminación de sinapsis). En fin, que estoy ahí para velar por la salud de las neuronas cuando las cosas van mal, y cuando las cosas van un poco mejor me encargo de que esto siga así (función: homeostasis). Pero ya paro de hablar de mi. Le dejo la palabra a Agnès Nadjar, que se ha interesado mucho por mi trayectoria y mi papel en la obesidad.
Agnès es profesora de neurociencia en la Universidad de Burdeos y estudia el efecto de la nutrición en el cerebro en el contexto de la obesidad. Se centra en la microglía, la célula inmunitaria del cerebro. Agnès hizo su tesis en el laboratorio del profesor Robert Dantzer sobre las interacciones entre el sistema inmunitario y el sistema nervioso central, lo que despertó su pasión por la microglía. Hizo un postdoctorado sobre el proceso de neuroinflamación patológica en la enfermedad de Parkinson, y después fue contratada como profesora e investigadora en Burdeos. También formó parte de un proyecto con Philip Haydon en la Universidad de Tufts (Boston) sobre las interacciones entre la microglía y los astrocitos y su papel en la respuesta del sueño a la inflamación. Cuando regresó, se incorporó al laboratorio NutriNeuro de Burdeos para añadir un componente nutricional a sus estudios de neuroinmunología. El año pasado se incorporó al centro Magendie, donde estudia principalmente obesidad y neuroinflamación.
JGR: ¿Cuáles son los principales peligros de la obesidad para nuestra salud?
AN: La obesidad es un importante factor de riesgo para la diabetes, las enfermedades cardiovasculares, las enfermedades neurodegenerativas, la depresión y ciertos déficits cognitivos. Además, la obesidad suele ir acompañada de una disminución de la actividad física y apatía. Es un problema tanto físico como psicológico.
JGR: La obesidad ha alcanzado niveles epidémicos. Entre 1995 y 2000 pasamos de 200 millones de obesos a 300 millones. ¿Cuál crees que es la causa de este aumento?
AN: Es una pandemia. Se calcula que el 30% de la población mundial tiene sobrepeso y entre el 15 y el 20% es obesa. ¿Por qué? Hay varias razones. En primer lugar, hace poco menos de cien años se produjo un importante cambio nutricional con el consumo de azúcar refinado, uno de los nutrientes más obesogénicos que existen. Por otra parte está la llegada de la dieta occidental: comida rápida, pizza, bebidas azucaradas. Y asociado a esto, se ha producido un aumento del sedentarismo. La gente hace menos deporte y camina menos durante el día. En general, nos movemos menos y comemos comida mala en grandes cantidades y a cualquier hora.
JGR: Estudias la obesidad a una escala mucho más pequeña: celular y molecular. En primer lugar, ¿qué es la microglía?
AN: La microglía es la célula inmunitaria del cerebro. Su función es mantener un entorno óptimo para las neuronas. La microglía detecta cambios en el cerebro, normales y anormales. Es especialmente sensible a las variaciones nutricionales y puede detectar cambios muy pequeños gracias a las prolongaciones que emergen de su cuerpo celular. En función de lo que detecta, modula su actividad para proteger las neuronas y garantizar que sigan funcionando con normalidad. El problema es que a veces los ataques que reciben son demasiado fuertes y la protección neuronal no puede continuar.
JGR: ¿En qué se relacionan la microglía y la obesidad?
AN: La obesidad es sin duda una enfermedad cerebral antes que corporal. Los genes relacionados con la susceptibilidad a la obesidad tienen funciones cerebrales. Una de las primeras cosas que ocurre cuando se come demasiada grasa y demasiado azúcar es que se produce una activación microglial inflamatoria en el cerebro. Hemos visto que evitando esta activación inflamatoria de la microglía, era posible evitar el aumento de peso en los animales (resultado por confirmar en los humanos).
JGR: Además de la microglía, te has interesado bastante por el omega-3. ¿Cuál es su papel en este contexto?
AN: El omega-3 es un lípido protector que puede prevenir la actividad inflamatoria microglial, por lo que es bastante bueno para el cerebro. El problema de las dietas obesogénicas es que hay un gran déficit de omega-3 y contienen ácidos grasos perjudiciales y carbohidratos. La microglía combina toda esta información y pone en marcha la inflamación. La dieta mediterránea es muy buena en este sentido porque contiene verduras, frutas, aceite de oliva y pescado. Tiene muy pocos ácidos grasos saturados y contiene omega-3.
JGR: ¿Cómo actúa el omega-3 en nuestras células?
AN: Los omegas se incorporan a los fosfolípidos que componen las membranas plasmáticas de todas las células del cuerpo. La mayor parte del omega-3 va al cerebro. Existe la teoría de que el cerebro del homo sapiens sapiens es lo que es desde que empezamos a comer omega-3 (pescado, marisco, etc.). Estas moléculas ayudan a construir las membranas de las células cerebrales y pueden tener funciones relacionadas con su fluidez y la movilidad de los receptores membranarios. Pero los omegas también pueden desprenderse de la membrana y convertirse en señales moleculares en la célula, controlando diferentes vías de señalización.
JGR: ¿Cuáles son los últimos descubrimientos realizados en tu equipo?
AN: El último artículo que publicamos y del que estoy especialmente orgullosa fue sobre el papel de los omega-3 en el desarrollo del cerebro. Concretamente estudiamos el efecto de la falta de omega-3, que es el caso de casi toda la población mundial. Hemos visto que si hay poco omega-3 durante el desarrollo el cerebro no se desarrolla tan bien. Por ejemplo, si la microglía detecta esta falta de omega-3 pone en marcha una actividad en detrimento de las sinapsis. ¿Cómo hace esto? Ya he mencionado que los omega-3 pueden salirse de las membranas y actuar como señales moleculares. Cuando los omega-3 escasean en la microglía, abandonan la membrana y este fragmento lipídico activa una cascada de eventos en la célula que conduce finalmente a la fagocitosis en las sinapsis neuronales. Cuando el omega-3 escasea lo hace tanto en la microglía como en la neurona, pero hemos visto que lo que desencadena la fagocitosis es realmente la ausencia de este lípido en la microglía. La consecuencia es que las neuronas acaban teniendo menos capacidad para conectarse con sus vecinas y los animales muestran déficits cognitivos cuando crecen.
JGR: Lanzaste una start-up en el pasado, por lo que la investigación y la empresa no son excluyentes. ¿Tienes algún consejo para los jóvenes investigadores que también quieren desarrollar un proyecto?
AN: Hay que permanecer abierto a todo. Yo era la primera que decía que nunca trabajaría en el sector privado y acabé creando una empresa. Había perdido la fe en la investigación, aunque esto no duró mucho. Así que monté una start-up al mismo tiempo que trabajaba como profesora-investigadora. Fue muy gratificante para mí. Si alguien tiene idea de acceder al sector privado o de crear una empresa, le aconsejo que se forme. En la Universidad de Burdeos existen cursos de formación para estudiantes de doctorado en los que se sensibiliza a los alumnos sobre el espíritu empresarial. Esta formación se llama UBcreate. Cualquier estudiante de la Universidad de Burdeos que tenga una idea de negocio puede ponerse en contacto con esta estructura para encontrar apoyo, ayuda en la creación del proyecto o financiación. Tenemos toda una red de incubadoras empresariales en la región. Mi consejo para los interesados es que se formen y empiecen a crear una red de contactos para entender mejor los mecanismos de la empresa. Con el emprendimiento descubrí que el objetivo nunca es ganar dinero. Se trata ante todo de un proceso intelectual, así que hay que abrirse un poco más a este mundo.
JGR: ¿Recuerdas algún consejo que te dieran en la investigación?
AN: El primer consejo que me dieron fue: nunca dejes para mañana lo que puedes hacer hoy. En una tesis este es el secreto del éxito. Me dieron otro consejo que fue muy importante para mí ya que tengo una formación bastante atípica. ¡El consejo era que hiciera lo que me diera la gana! No importa cuál sea tu trayectoria profesional mientras seas capaz de justificarla cuando sea necesario, siempre que consigas darle sentido. De hecho, ahora me dedico a analizar expedientes de jóvenes investigadores y me he dado cuenta de que no existe una única vía clásica.
JGR: ¿Alguna lectura científica que te gustaría recomendar?
AN: Quise hacer mi tesis con Robert Dantzer porque había leído su libro The psychosomatic delusion. Me pareció genial el hecho de que nuestro comportamiento pudiera ser controlado por nuestro sistema inmunológico y viceversa.
JGR: ¿Algún mensaje final para los lectores?
AN: Nunca escuches a los que van por ahí presagiando la fatalidad y te dicen que no lo vas a conseguir. ¡Ponte a hacer las cosas que quieres hacer! Hay que ir a por todas cuando se tiene una pasión.
