Hace más de cuatro mil doscientos millones de años comenzaron a surgir las primeras formas de vida en las fuentes hidrotermales del fondo de los océanos: los microorganismos procariotas antepasados de las bacterias. Esto ocurrió tan solo doscientos sesenta mil años después de que se originara la Tierra. En cambio, los primeros homo sapiens no surgieron hasta mucho más tarde, hace unos trescientos mil años. En términos relativos, si imaginamos que desde la formación de la Tierra hasta hoy ha transcurrido una hora, los primeros procariotas aparecieron tras 0,2 segundos mientras que los primeros homo sapiens no llegaron hasta después de 59 minutos y 59 segundos. Nuestro paso por la Tierra es insignificante desde un punto de vista temporal si lo comparamos con el de las bacterias, que han vivido casi la totalidad de la historia. Visto así, las bacterias dejan de ser esos microorganismos insignificantes en los que solo pensamos cuando tenemos una infección. Pero esto no acaba ahí. Las bacterias no solo han vivido mucho más que el ser humano, sino que además forman parte de nosotros (o nosotros de ellas). Pongamos los pies en la tierra: hay en nuestro cuerpo más células bacterianas que células humanas. Así que de alguna forma somos como seres mitológicos, salvo que a diferencia del centauro o del fauno, nosotros nos olvidamos a menudo de nuestra otra mitad (y además nosotros sí existimos).
Para entender mejor nuestra relación con nuestras vecinas procariotas hemos charlado con John Cryan, profesor en la Universidad de Cork en sur de Irlanda, donde además es el vicepresidente de Investigación e Innovación. John fue formado en neurofarmacología y centra su investigación en los trastornos relacionados con el estrés y en el eje cerebro-microbiota intestinal.
Juan García Ruiz: ¿En que consiste exactamente su investigación actual?
John Cryan: Estamos intentando entender la relación entre el cerebro, el comportamiento y el microbioma, que son las cepas bacterianas que tenemos en nuestro intestino. Queremos responder dos grandes preguntas. Una es la de entender los mecanismos mediante los cuales los microbios pueden comunicarse con el cerebro gracias a la aplicación de técnicas punteras en el ámbito de la neurociencia. En segundo lugar, queremos tratar de traducir lo que descubrimos con modelos animales al ser humano, para entender cómo funciona en el caso de nuestro intestino.
JGR: ¿Por qué es tan relevante entender la relación entre nuestro cerebro y las bacterias de nuestro intestino?
JC: Es de suma importancia, ya que si posicionamos esta investigación en un contexto evolutivo, los microbios estaban ahí desde el principio. En ningún momento ha existido un cerebro sin señales provenientes de los microbios. Entender cómo ocurrió esta coevolución y en qué medida las señales de nuestro microbioma han influido nuestros circuitos cerebrales es esencial para entender otros aspectos de nuestra vida. Si nuestros microbios pueden moldear nuestros cerebros, pueden influir sobre nuestras decisiones y tener un impacto en todo lo que hacemos.
JGR: ¿Cuál es el número estimado de microbios que tenemos en nuestro intestino?
JC: Tenemos más microbios que células humanas. La proporción es de aproximadamente 1,3 microbios por cada célula humana. Eso incluiría también virus y arqueas. En términos de genes, somos un 99% microbios. Estos datos nos ponen los pies en la tierra: ya hace 20 años desde que se inició el proyecto del genoma humano y sólo estamos tratando el 1% de todos los genes de nuestro cuerpo.
JGR: ¿Cómo se estudia la interacción entre la microbiota intestinal y el cerebro en el laboratorio?
JC: Utilizamos un enfoque algo reduccionista para poder examinar cada parte por separado. Estudiamos el microbioma propiamente dicho examinando sus genomas, sus metabolitos, sus funciones. Luego miramos la siguiente capa, y estudiamos cómo los microbios interactúan con el epitelio intestinal, el sistema inmune intestinal, el sistema nervioso entérico, el nervio vago y las hormonas, y vemos cómo todo esto puede interactuar con el cerebro. Utilizamos herramientas tradicionales para estudiar todo esto en humanos y en modelos animales, y eventualmente integramos técnicas de imagen.
JGR: Ahora que menciona los metabolitos, ¿hay alguna forma de diferenciar las moléculas bacterianas en nuestro organismo de las nuestras?
JC: Es una buena pregunta. Algunos metabolitos son generados por el huésped y también por los microbios. Pero hay otros que solo son producidos por los microbios por lo que en estos casos sí que estamos seguros.
JGR: ¿Qué sabemos por ahora acerca de la interacción entre la microbiota y el cerebro?
JC: Sabemos muy poco en general. Este campo está realmente en pañales. Gracias a mis investigaciones sé que el microbioma es muy importante durante los primeros años de vida para esculpir el desarrollo del cerebro. Cuando quitamos el microbioma en nuestros modelos animales, interferimos en los procesos de desarrollo del sistema nervioso, eso está bastante claro. Sabemos que el microbioma interviene en funciones como los patrones de mielinización del córtex prefrontal, la neurogénesis del hipocampo adulto, la integridad de la barrera hematoencefálica y el funcionamiento de la microglía, que son las células inmunitarias del cerebro. Lo que no sabemos muy bien es cómo. Pero la acción del microbioma no se limita a los primeros años de vida. También creemos que el microbioma contribuye de alguna manera a algunos de los efectos neuroinflamatorios que se producen con el envejecimiento. Sabiendo esto, podemos actuar sobre el microbioma para mejorar los procesos de desarrollo o para retrasar el envejecimiento.
JGR: ¿Cómo de variable es la microbiota en el ser humano?
JC: La forma en que veo el microbioma es como una huella de lo que te ha pasado recientemente (y no tan recientemente). Es variable. Está muy influenciado por el entorno en el que vivimos y la dieta. Si comes muchos riquísimos pasteles portugueses, tendrás un microbioma diferente que si bebes mucha Guinness irlandesa.
JGR: Entiendo que, si el microbioma está influenciado por nuestro ambiente y nuestra dieta, podemos modificarlo deliberadamente cambiando nuestros hábitos.
JC: Exacto, y esa es la buena noticia. No hay nada que puedas hacer con tu genoma, excepto culpar a tus padres y a tus abuelos. Pero a diferencia del genoma, puedes cambiar tu microbioma. Eso da a los pacientes una gran agencia de su propia salud en términos de toma de control.
JGR: Nuestro interés por el eje cerebro-microbiota intestinal se ha disparado en los últimos años, y con ello las publicaciones sobre este tema. Es posible encontrar en la literatura científica todo tipo de relaciones entre la microbiota y trastornos psiquiátricos. Como experto en la materia, ¿ve estas relaciones con cierto escepticismo?
JC: Creo que es bueno ser escéptico en este campo. Hay mucho escepticismo sano. Las afirmaciones extraordinarias necesitan pruebas extraordinarias. ¿Tenemos estas pruebas extraordinarias? Probablemente todavía no, pero tenemos pruebas realmente intrigantes que están empezando a acumularse. En el campo del autismo lo vemos de forma notable, pero no podemos olvidar que el autismo es un trastorno genético por lo que los microbios no son toda la respuesta, pero quizá desempeñen un papel importante en su desarrollo. Creo que aún es pronto, y tenemos que mirar siempre las pruebas. El campo del microbioma busca pasar de la correlación a la causalidad. ¿Cómo conseguimos esta causalidad? Haciendo mucha investigación básica, mucha investigación en humanos y mucha investigación longitudinal.
JGR: ¿Cuál es el descubrimiento más sorprendente que ha vivido durante su carrera?
JC: Un momento eureka para mí fue cuando descubrimos que los ratones que crecían sin microbiota intestinal mostraban una hipermielinización muy elevada en el córtex prefrontal. Descubrimos que estos ratones podían vivir más tiempo. Lo describí como esos estudios que analizan cómo las monjas que viven en conventos pueden vivir hasta los cientos de años. Es más o menos lo mismo. Si no te expones a nada, no tienes ningún tipo de estrés y todo lo que haces es rezar todo el día, es más probable que vivas más tiempo. ¡Pero esto no es tan divertido! Descubrir que había hipermielinización en ratones sin microbios es un hallazgo notable porque abre muchas preguntas. ¿Podríamos afectar el proceso de mielinización en el cerebro actuando sobre el microbioma? ¿Podríamos entender de algún modo la relación entre la conductividad de las señales neuronales resultante de la mielinización y los cambios de comportamiento que encontramos en estos ratones (déficits sociales)? La hipermielinización también se da en algunos casos de autismo. No es muy frecuente, pero sigue siendo interesante.
JGR: Considerando su gran trayectoria en la ciencia, tengo muchas preguntas al respecto. ¿Qué le llevó a dedicarse a la investigación?
JC: Siempre he sido curioso, pero no investigué de verdad hasta que fui a la universidad. Estudié ciencias generales y me interesó la bioquímica. Pero como no era muy buen bioquímico y me gustaba mucho ver cómo cambian las cosas, comencé a interesarme por el estudio del comportamiento. Recuerdo que me quedé asombrado cuando un amigo mío que hacía estudios con drogas en aquella época me enseñó cómo trabajaba con ratones y éxtasis. Empecé a investigar sobre el sistema serotoninérgico y el comportamiento. Así que todo lo que hago está relacionado en alguna medida con el comportamiento. Lo que me gusta del campo de la microbiota es que a pesar de que no puedo ver los microbios, sí que puedo ver el resultado de su acción.
JGR: Es autor de cientos de artículos y tiene un elevado índice h. Para los jóvenes investigadores es especialmente complicado el mundo de las publicaciones, y dadas las exigencias de la academia es importante aprender a desenvolverse cuanto antes. ¿Tiene algún consejo que darnos?
JC: Lo más difícil para un joven investigador es centrarse en el resultado. Hay que pensar en escribir un artículo como en un plan dividido en etapas. También hay que tener en cuenta que los datos pueden llevarte a diferentes lugares, y si te centras en cómo llegar hasta esos lugares, no tardarás en escribir un artículo tras otro. Creo que las publicaciones son una señal de que estás siendo productivo. Tanto si quieres seguir en la investigación académica, como si te pasas a la industria o a la gestión de proyectos, tener un artículo demuestra que puedes aportar un punto de vista, producir algo. Uno de los mayores problemas que tenemos que trato de transmitir a los jóvenes es que a veces también hay que saber cuándo parar. Esto significa dos cosas. Primero, que hay una aspiración de tratar de resolverlo todo, cuando en realidad tan solo hay que dar a conocer un hallazgo y ya. Por ejemplo, si tomamos el ejemplo de nuestro descubrimiento de la hipermielinización, podríamos haber pasado años y años averiguando el mecanismo subyacente. Han pasado cinco años y todavía no sé qué pasa. Podríamos haber retrasado la publicación, pero pensé que era demasiado importante para esperar. Y la segunda cosa que quiero decir con lo de saber cuándo parar es que a veces las cosas simplemente no funcionan, así que no te aferres a ellas, sé flexible e imaginativo. Nunca había trabajado con microbios hasta que volví a Irlanda. Mis colegas de aquí lo hacían por diferentes motivos y empecé a colaborar con ellos. Podría haber sido muy esnob y decir: “no voy a trabajar en eso, mi trabajo es sobre el cerebro y el estrés”. Creo que debemos ser abiertos, así es como se pueden crear cosas maravillosas.
JGR: ¿Cuál es el mejor consejo que recibió de alguien?
JC: Trabajé en la industria. Pasé cuatro años trabajando en Basilea, y fueron años maravillosos. Pero mi supervisor de doctorado me dijo una vez: nunca trabajes para la industria. Me quedé un poco perplejo viniendo de alguien que había trabajado en la industria. Pero luego lo reformuló: trabaja para ti mismo mientras estés en la industria y mientras cumplas los objetivos de la industria y mantengas que eres un científico, y que eres creativo y curioso, no importa quién te pague el sueldo. Creo que ahora se está produciendo una innovación realmente asombrosa en la industria, lo hemos visto con la vacuna de la COVID-19 y varias otras cosas. Algunos de los científicos más brillantes que conozco trabajan en la industria, así que también tenemos que ser conscientes de ello.
JGR: Participó en la redacción del bestseller La revolución psicobiótica. ¿Puede darnos un adelanto del libro?
JC: Este libro es para nosotros como nuestra biblia, nuestra forma de decirle al mundo que deberíamos pensar de forma más holística sobre el microbioma. Intentamos que la gente se entusiasme con la ciencia. Fue publicado por National Geographic, así que fue muy emocionante. Lo escribimos de tal forma que el ciudadano de a pie pudiera leerlo. También lo hemos traducido a varios idiomas. Recientemente lo hemos publicado en polaco, en chino y en español: La revolución psicobiótica (N. del A: pronunciado en castellano con un acepto impecable). En francés de momento no está disponible.
JGR: Además de la coescritura de La revolución psicobiótica ha editado tres libros, es profesor, forma parte de la editorial de más de 15 revistas, ha recibido numerosos premios, ha dado charlas Ted y un largo etcétera. ¿Eres un ser humano?
JC: ¡Y te olvidas de que también tengo hijos! La clave está en que me apasiona lo que hago. Eso hace que todo sea más fácil. Además no soy muy perfeccionista, así que soy capaz de dejarme llevar y abandonar ciertas cosas. También siento pasión por la comunicación científica. Tenemos que ser capaces de transmitir mensajes para informar a la política y al público sobre lo que está pasando. Esto me ayuda a conseguir financiación. Además de todo esto, tengo un equipo increíble, entre ellos muchos españoles: de Madrid, Barcelona y de Mallorca. Tenemos una visión del mundo muy hispano-catalana. Otro punto clave es que estoy muy orientado a la producción, y trato de formar a la gente para que lo esté, y esto nos permite conseguir muchas cosas. Nos exigimos mucho a nosotros mismos. Pero también hay mucha diversión, disfrutamos mucho y hacemos muchos descubrimientos. A día de hoy cada artículo que publico me sigue emocionando.
JGR: ¿Le gustaría compartir algún mensaje con los lectores?
JC: Mi mensaje es para investigadores. La investigación consiste en comprender que aquello en lo que se trabajará dentro de diez años probablemente ni siquiera haya sido descubierto hoy. Hay que estar abierto a que esos descubrimientos lleguen en el futuro. En segundo lugar, deberíamos romper las barreras que creamos en la investigación y la medicina. Hablamos idiomas diferentes cuando hablamos del cerebro, del intestino o de la inmunología y la microbiología. Rompamos estas compartimentaciones. Por último, deberíamos preocuparnos de que la investigación tenga impacto, por ejemplo integrando la investigación en los objetivos de desarrollo de las Naciones Unidas. Es realmente importante que lo que estamos haciendo se tenga en cuenta en la política para contribuir a la innovación y avanzar.
