¿Dónde está la cura del Huntington?

¿Sabías que una de las guerras más sangrientas que se están llevando a cabo en este instante está ocurriendo en tu intestino? Más de tres billones de bacterias se enfrentan a un número similar de bacteriófagos (virus) en una batalla sin fin. Unos y otros desarrollan continuamente nuevas armas para abatir a su enemigo. De la misma forma, unos y otros responden a las nuevas armas con nuevas defensas. Una de las defensas más sofisticadas del mundo bacteriano, la cual podría considerarse su sistema inmune, ha sido utilizada por el ser humano y constituye hoy en día la técnica de ingeniería genética más poderosa (y polémica) de la que disponemos. ¿En qué consiste y cuál es la relación con la enfermedad de Huntington? Para saberlo solo tienes que seguir leyendo.

La enfermedad de Huntington es una enfermedad hereditaria. Una serie de repeticiones de una secuencia en un gen permiten predecir la aparición de la enfermedad caracterizada por los movimientos coreicos, los problemas de marcha y habla, la depresión, y el deterioro cognitivo.

Por el momento, no existe cura para el Huntington. Todo lo que puede hacerse a la hora actual es tratar los síntomas (National Institute of Neurological Disorders and Stroke, 2019)­:

• Tratamiento para los problemas de movimiento asociados al Huntington: en la actualidad se utilizan antipsicóticos como la risperidona y el haloperidol, u otros como la amantadina, el levetiracetam y clorazepam, capaces de disminuir los movimientos coréicos. La mayoría de medicamentos traen consigo efectos secundarios como somnolencia, rigidez muscular, y una disminución de la concentración.
• Tratamiento para la depresión asociada al Huntington: medicamentos como la nortriptilina, el citalopram, la fluoxetina, y la sertralina consiguen aliviar los síntomas emocionales relacionados con el Huntington.

El alivio de los signos del Huntington no acaba por completo con la enfermedad, por lo que los esfuerzos por comprenderlo y por curarlo deben continuar. No obstante, para los pacientes y sus familias la reducción de los síntomas supone una mejora de la calidad de vida. Por ello, proyectos como el Curing Huntintong Disease Initiative (CHDI, o Iniciativa para Curar la Enfermedad de Huntington en español) tienen como objetivo principal conseguir mejoras clínicas para los pacientes en el menor tiempo posible (Lewis, 2015).

¿Por qué es necesario acelerar la investigación?

El Huntington afecta a 0,38 personas de cada 100.000 al año, y la esperanza de vida es de 10 a 20 años tras el diagnóstico (Ósmosis, 2019) o de 20 años tras la aparición de los primeros síntomas, entre los 30 y los 50 años de edad (Wikipedia contributors, 2019). Las causas más frecuentes de muerte son las infecciones como la neumonía, las heridas debidas a las frecuentes caídas y las complicaciones relacionadas con los problemas para tragar la comida (Mayo Clinic, 2018). En otras palabras, los pacientes son numerosos (178 nuevos casos en España cada año), mueren a edades tempranas (entre los 50 y los 70 años) y la enfermedad se expande a una gran velocidad debido a su naturaleza autosómica dominante. Es necesario ocuparse de mejorar las vidas de los pacientes de Huntington y sus familiares, pero no hay que descartar la posibilidad de erradicar la enfermedad algún día, trabajando en esta dirección de forma paralela. Para ello, es necesario la colaboración de los gobiernos, pues en sus manos está parte de la financiación que los laboratorios de investigación necesitan para seguir adelante; de la comunidad científica, con estructuras como el Centro de Investigación Biomédica en Red Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED), que promueven el estudio del Huntington entre otras enfermedades; de organizaciones como la Asociación Corea de Huntington Española (ACHE), encargadas de hacer la vida de los pacientes más fácil, orientándoles y ofreciéndoles terapias no farmacológicas; de los pacientes, participando en los ensayos clínicos propuestos para tratar de encontrar una cura.

Éste último punto es de gran importancia, pues los ensayos clínicos son una etapa esencial en el desarrollo de un medicamento, y por diversas razones (explicadas en el artículo ¿Por qué no hemos curado el Párkinson?), no es fácil llevarlos a cabo. No obstante, en el caso del Huntington los datos son muy positivos: el número de ensayos clínicos entre 2011 y 2014 fue de 28, en comparación con tan solo 4 entre 1999 y 2002. Asimismo, es importante señalar que en 2015 un total de 1500 pacientes estaban comprometidos con estos ensayos clínicos (Lewis, 2015).

¿Por qué no existe cura para el Huntington?

El Huntington forma parte de las enfermedades neurodegenerativas que suponen un gran desafío en la actualidad. A pesar de que tiene características en común con enfermedades como el Alzheimer, el Parkinson, o la Esclerosis Amiotrófica Lateral (agregación de proteínas, neurodegeneración, problemas motores y cognitivos…), la complejidad de la enfermedad de Huntington es de otra naturaleza. Así, mientras la complejidad del Alzheimer viene de la gran cantidad de factores que intervienen (conocidos y por conocer) y de la dificultad para determinar el lugar que ocupan los unos con respecto a los otros, el Huntington es algo más simple en este sentido. Una de las características del Huntington es que la presencia de la mutación en el gen que codifica la proteína Huntingtina es suficiente para predecir la aparición de la enfermedad. Además, la presencia de esta mutación en tan solo uno de los cromosomas basta. Tanto es así, que no existen diferencias de gravedad entre pacientes con la mutación en ambos cromosomas y los pacientes con la mutación en solo uno de ellos.

El hecho de que la mutación tenga un poder tan determinante puede suponer una desventaja con respecto a otras enfermedades neurodegenerativas como las mencionadas. En el caso de estas últimas los estudios multidisciplinarios que tienen en cuenta diversos factores (dieta, deporte, calidad del sueño…) pueden ayudar a la comprensión de la patología, y pueden dar pie a estrategias para evitar la aparición de la enfermedad o para retrasar los síntomas. En cuanto al Huntington, los estudios longitudinales multidisciplinarios realizados en pacientes con la mutación no aportan información, puesto que unos y otros desarrollan la enfermedad de forma inexorable, independientemente del estilo de vida.

Otro factor que dificulta la consecución de una cura es el tipo de mutación de la proteína Huntingtina. La modificación que tiene lugar en el Huntington dota a la proteína de una característica que resulta tóxica para la célula (agregación protéica), es decir es una mutación de adquisición de función (por oposición a las mutaciones de pérdida de función, que consistirían en una modificación genética tal que la proteína resultante no pudiera realizar sus funciones correctamente). Las terapias de complementación consisten en administrar de forma exógena una molécula para compensar la función deteriorada en una mutación de pérdida de función. Sin embargo, este tipo de terapias es inútil para los casos de adquisición de función como el del Huntington.

Actualmente no se ha encontrado una cura para el Huntington por diversas razones. La respuesta ante todos estos obstáculos debe ser la investigación. Comprendiendo mejor, podría responderse mejor.

¿Qué forma podría tener la cura del Huntington?

La naturaleza genética de la enfermedad puede suponer, a pesar de lo afirmado en los párrafos precedentes, una ventaja en lo concerniente a los tratamientos. Si la mutación es el único determinante de la enfermedad, una terapia de modificación genética podría ser suficiente para evitar su aparición (o para tratarla de forma local). Esto es cierto, permítase la insistencia, siempre y cuando se tome por válida la hipótesis de que la mutación es el único origen de la enfermedad. Otras hipótesis podrían ser planteadas, por ejemplo: la mutación es necesaria para desencadenar otros procesos celulares patológicos que explican la aparición de la enfermedad (por lo tanto, tratar la parte genética a posteriori no tendría por qué resolver los problemas celulares que ya han sido desencadenados).

El último gran avance de la ingeniería genética es una potente herramienta de modificación genética conocida como CRISPR-Cas9. Este sistema podría aplicarse al tratamiento del Huntington. No obstante, para ello sería necesario pasar por una importante etapa de reflexión crítica sobre el poder de esta herramienta y el uso ético de la misma.

¿En qué consiste CRISPR-Cas9?

La herramienta CRISPR-Cas9 ha sido ideada a partir del sistema inmune de las bacterias. Las bacterias se encuentran en una guerra permanente con los virus (como los bacteriófagos). Los virus no son más que una cadena de información genética (ADN o ARN) protegidos por una coraza proteica. Los virus no son capaces de reproducirse por sí mismos puesto que no poseen la maquinaria celular para tales fines, por lo que utilizan las herramientas de sus huéspedes (otras células, como las bacterias). No obstante, esto tiene un coste energético para las bacterias (cuando no vital). Una de las formas de defensa bacteriana es mediante su aparato de immunidad CRISPR-Cas. Cuando un virus penetra al interior de una célula bacteriana, ésta se las arregla para incorporar un trozo de la secuencia del intruso en su propio ADN. De esta forma, si en el futuro la bacteria se ve expuesta a un ataque viral de secuencia similar, la bacteria utiliza la secuencia que había almacenado para destruirlo. El ADN es transcrito en ARN (conocido como ARN guía) cuando la bacteria reconoce una secuencia extranjera. El ARN guía forma un complejo con una proteína llamada Cas (las “tijeras moleculares”). El ARN guía, complementario a la secuencia del intruso, se une a éste y la proteína Cas lo corta. La bacteria evita así un ataque viral gracias a la información almacenada durante los ataques virales precedentes.

Este sistema de defensa bacteriana ha sido refinado para ser utilizado en ingeniería genética. Gracias a una secuencia de ARN guía complementaria a la secuencia objetivo es posible eliminarla (así como añadir nuevas secuencias, si se desea). Esta técnica es enormemente eficaz, y las modificaciones genéticas pueden ser aplicadas de forma local en un grupo de células de interés, o durante el desarrollo embrionario (de tal forma que un organismo incorpore la modificación genética en todas sus células). En el caso del Huntington, una forma de tratar de curarlo podría ser mediante la aplicación de CRISPR-Cas9 de forma local en las células más afectadas por la neurodegeneración (ganglios basales). No obstante, la técnica presenta algunas desventajas como los efectos “off-target” (modificaciones no previstas). Esto puede ser resuelto mediante algunas mejoras de la técnica como la utilización de nicasas (modificaciones de la proteína Cas que aumentan su especificidad).

La aparición de CRISPR-Cas9 es reciente, y su utilización en humanos resulta aún polémica (ver el controvertido caso de Lulu y Nana). Antes de implementarla, hay mucho que aprender sobre los efectos no deseados en los genomas y sobre las consecuencias de las modificaciones. Asimismo, es necesario continuar la reflexión sobre sus aplicaciones, su regulación legal y sobre la linea que separa el “tratamiento de una enfermedad” y la “mejora de una condición normal”. No obstante, no deja de ser una posibilidad que podría tenerse en cuenta en el futuro.

Lo que ahora sabes (y lo que no)

El Huntington es una enfermedad neurodegenerativa agresiva con una incidencia importante, afectando a las funciones motoras, cognitivas y emocionales. Por el momento es posible hacer frente a algunos de los síntomas, aunque no sin efectos secundarios. La cura del Huntington no ha sido desentrañada por el momento, y para hacerlo es necesaria la colaboración de gobiernos, científicos, pacientes, y ciudadanos no enfermos (es posible hacer donaciones a las entidades mencionadas arriba). Una posible vía para tratar la enfermedad es mediante modificación genética. En esta línea, la utilización de la técnica CRISPR-Cas9 podría ser una propuesta adecuada, siempre y cuando se hayan superado las cuestiones relativas a los efectos inesperados, a la regulación legal de la técnica y a su uso de forma ética.

Referencias