A nuestro organismo le gusta la ley del mínimo esfuerzo. Nuestro cerebro no es una excepción. Por ejemplo, cuando procesamos la información de nuestro entorno, nuestras neuronas se hablan entre ellas y se envían mensajes específicos. Pero cada vez que nos exponemos a una misma información, nuestras neuronas no empiezan de cero, esto sería demasiado caro energéticamente. Por ello, cuando las neuronas perciben los estímulos de forma repetida, aprenden, de tal forma que en el futuro no necesitan tanto tiempo para procesarlos. Pero, ¿cómo aprenden las neuronas? Una forma es mediante la plasticidad sináptica, y hay alguien que tiene algo que contar al respecto.
Jesper Sjöström nació en una pequeña ciudad sueca, donde realizó una ingeniería de biotecnología molecular en la Universidad de Uppsala. En 2002, Jesper obtuvo un doctorado sobre plasticidad sináptica en el cortex visual en la Universidad Brandeis de Boston bajo la supervisión del Doctor Sacha Nelson. Tras esto, el experto en plasticidad sináptica realizó un postdoc con el Doctor Michael Häusser en el University College de Londres. Todavía en Londres, Jesper empezó a dirigir su propio laboratorio en 2007. Unos años más tarde, trasladó su laboratorio al Centro de Investigación en Neurociencia de la Universidad de McGill, en Montreal. Actualmente, el prestigioso científico sueco ejerce como profesor de neurociencia en el departamento de Medicina de la Universidad de McGill. Paralelamente, Jesper continúa su labor como investigador estudiando los procesos de plasticidad sináptica en circuitos neocorticales, centrándose en la enfermedad de Alzheimer y epilepsia.
Juan García Ruiz: Imagino que la dirección de un laboratorio debe ocupar gran parte de su vida. ¿Le queda algo de tiempo libre para hacer otras cosas además de investigar?
Jesper Sjöström: Siendo completamente sincero, la verdad es que no. Según como lo veo, la investigación no es solo un empleo, sino más bien una forma de vida. No tengo mucho tiempo para dedicar a otras actividades. Pero me considero afortunado al poder hacer lo que me gusta, así que podría decir que mi trabajo es también mi hobby.
Siempre hay algo nuevo que aprender. Por ejemplo, hemos conseguido ahorrar gran parte de nuestros fondos gracias a la construcción de nuestros propios dispositivos de imagen para observar el sistema nervioso. Es necesario dedicar una gran cantidad de tiempo para dar con una buena combinación de láseres, lentes, espejos, electrónica y software que permita dar con el milagroso resultado final. Esta es una de las partes con las que más disfruto: trastear y construir.
Más allá del trabajo, le dedico todo el tiempo a mi familia, compartiendo cenas, noches de pelis o ayudando a los pequeños con los deberes. Durante la pandemia he trabajado sobre todo desde casa, estar cerca de mi mujer y mis dos hijos ha sido más importante que nunca.
JGR: Volvamos a su investigación. Durante años ha estudiado la plasticidad sináptica. ¿Qué es la plasticidad sináptica, en pocas palabras?
JS: Las neuronas que componen nuestro cerebro están conectadas las unas a las otras mediante sinapsis, a través de las cuales envían pequeños mensajes electroquímicos. Estas conexiones pueden ser más o menos sólidas. La plasticidad sináptica hace referencia precisamente a los cambios en la fuerza de las sinapsis, los cuales dependen de los patrones de actividad de las neuronas emisoras y receptoras. Por ejemplo, si la neurona transmisora es activada repetidamente durante algunos milisegundos antes que la neurona receptora, normalmente la conexión entre estas dos células se fortalece (aunque esto depende de muchos otros factores, como el tipo de sinapsis).
JGR: ¿Cuál es el papel de la plasticidad sináptica en el aprendizaje?
JS: Aunque todavía es necesario formalizarlo científicamente, la comunidad neurocientífica cree que la plasticidad sináptica es la base del aprendizaje. Esta idea se le atribuye a un antiguo profesor de neuropsicología de la Universidad de McGill llamado Donald Hebb, quien en 1949 publicó un libro tremendamente influyente donde postulaba que las conexiones neuronales que son repetidamente activadas al mismo tiempo eran más sólidas y permitían la formación de la memoria en el cerebro. Esta forma de aprendizaje sináptico es conocida hoy en día como plasticidad Hebbiana.
La idea de Hebb es que ciertos grupos de neuronas (según el propio Hebb, ensamblajes neuronales) codifican un percepto o idea. Digamos por ejemplo que ves un elefante: esto activará el ensamblaje neuronal que codifica el percepto “elefante”, lo que fortalecerá las conexiones entre estas neuronas simultáneamente activas. De esta forma, la próxima vez que veas una parte de un elefante (como una oreja o la trompa), las neuronas encargadas de percibir estas partes activarán igualmente el resto de las neuronas (cola, gran tamaño, color gris) para completar el puzle y que el cerebro pueda percibirlo como un todo (como un elefante). No es necesario ver un elefante para pensar en un elefante, solo es necesario activar las neuronas adecuadas, que a su vez activarán otras neuronas necesarias para activar este percepto. La clave en este proceso de fortalecimiento entre conexiones es la activación simultánea de las neuronas.
Hebb no fue el primero en sugerir que el cerebro funcionaba así. El célebre neuroanatomista español Santiago Ramón y Cajal ya propuso algo similar algunas décadas antes, e incluso Aristóteles razonaba siguiendo esta línea. Hebb incluso reconoció que nunca propuso nada nuevo, pero yo creo que él sí que aportó algo diferente, ya que consiguió formular una idea comprobable experimentalmente. Todavía hoy los neurocientíficos trabajamos en esta idea, tratando de probarla o refutarla. Por ahora todo apunta a que las proposiciones de Hebb eran bastante acertadas.
JGR: Cuando se habla de plasticidad sináptica, casi siempre se hace referencia al hipocampo, una estructura cerebral relacionada con la memoria y el aprendizaje. ¿Es esta la única región cerebral donde podemos observar este fenómeno?
JS: El hipocampo no es la única región donde tiene lugar la plasticidad sináptica. Diferentes regiones cerebrales se encargan de diferentes formas de aprendizaje. Por ejemplo, el miedo condicionado (asociación de un estímulo neutro con una respuesta de miedo) se ha asociado principalmente a la plasticidad sináptica en la amígdala. El hipocampo se relaciona más con memorias declarativas (memoria de hechos como el día de tu boda o detalles de tu infancia). Pero es cierto que casi siempre se asocia la plasticidad sináptica con el hipocampo. Se me ocurren dos razones para explicar esto.
En primer lugar, porque siempre fue interesante para los científicos interesarse por una estructura implicada en la formación de nuevas memorias, lo que estableció un contacto directo entre el hipocampo y los postulados de Hebb. El neurocirujano William Beecher Scoville y la neuropsicóloga Brenda Milner (también de la universidad de McGill) reforzaron la idea de que el hipocampo es crucial para la formación de la memoria gracias a un artículo que publicaron en 1957. En esta publicación describieron el caso de Henry Molaison, un paciente que se sometió a una operación en la que le retiraron el hipocampo en ambos hemisferios cerebrales. Tras la operación, Henry fue incapaz de formar nuevas memorias (amnesia anterógrada), pero podía recordar todo lo que vivió durante las previas décadas.
Más tarde en 1973, Timothy Bliss and Terje Lømo encabezaron una importante publicación en la que demostraron por primera vez el aumento de la fuerza sináptica en las neuronas del hipocampo de conejos tras la estimulación repetida y simultánea de diversas células, de acuerdo con los postulados de Hebb. Este fortalecimiento de las sinapsis es conocido hoy como potenciación a largo plazo. No es sorprendente, tras el caso de Henry Molaison, que estos científicos decidieran aplicar la estimulación en el hipocampo y no en otra región. Desde entonces, el número de publicaciones sobre plasticidad sináptica en el hipocampo ha crecido exponencialmente.
La segunda razón es por puro pragmatismo experimental. Los científicos tienden a repetir lo que se ha hecho antes para evitar tener que reinventar la rueda. De esta forma, desde el momento en que un laboratorio empieza a estudiar el hipocampo y presenta resultados convincentes, resulta lógico para el resto de los laboratorios continuar investigando este campo.
JGR: Como menciona, la potenciación a largo plazo es una forma de plasticidad sináptica. Se ha demostrado que los receptores NMDA juegan un papel importante como “detectores de coincidencia”, reconociendo cuándo diferentes neuronas son activadas simultáneamente como ha explicado. Sin embargo, en sus publicaciones habla de una función alternativa de estos receptores. ¿A qué se refiere con este funcionamiento poco convencional de los receptores NMDA?
JS: En efecto, la plasticidad Hebbiana requiere una activación neuronal simultánea, y por tanto es necesario que las neuronas sean capaces de detectar esta simultaneidad. En 1983, Graham Collingridge y Hugh McLennan, de la Universidad de British Columbia, descubrieron que esta función era cubierta por los receptores NMDA como mencionas.
Esto tiene mucho sentido, puesto que estos receptores necesitan la coexistencia de dos hechos para desencadenar la potenciación a largo plazo: presencia de glutamato (liberado por la neurona emisora cuando es activada) y despolarización de la célula receptora (su potencial eléctrico se vuelve más positivo, cosa que ocurre cuando ciertos receptores son activados). En otras palabras, los receptores NMDA desencadenan la potenciación a largo plazo cuando la neurona presináptica es activada (y libera glutamato) y cuando a su vez la postsináptica también lo es (despolarización). Desde entonces estos receptores son reconocidos como detectores de coincidencia.
Sin embargo, para que esto ocurra así, los receptores NMDA deben encontrarse en la membrana de la célula receptora o postsináptica. Cuando éstos se encuentran en la emisora o presináptica, no pueden funcionar como detectores de coincidencia puesto que no pueden detectar la despolarización de la receptora. Por esta razón, los neurocientíficos no esperaban encontrar receptores NMDA en la célula presináptica.
Sin embargo, durante las últimas décadas se han publicado artículos indicando la presencia de estos extraños receptores en los axones (prolongaciones de la neurona que transmiten los impulsos nerviosos) de la neurona presináptica. Estos reportes se consideraron algo controvertidos puesto que no los entendíamos. Además, dado que el axón es una parte tan fina, su estudio es muy difícil y se pensaba que esta evidencia podía tener otras interpretaciones.
Actualmente, sin embargo, la presencia de receptores NMDA en axones presinápticos es cada vez más aceptada, y sus funciones son consideradas esenciales para el correcto funcionamiento del cerebro. Algunos los consideran como los bichos raros entre los receptores, pero yo he preferido adoptar el término de “poco convencionales” si los comparamos con aquellos que funcionan como detectores de coincidencia. Una gran parte de mi laboratorio se dedica a elucidar las extrañas propiedades de estas proteínas.
JGR: Entender la plasticidad sináptica resulta un propósito obvio para la neurociencia, pero ¿cuál es la relevancia del estudio de la plasticidad sináptica para la sociedad?
JS: Muchas de las patologías cerebrales más importantes (Alzheimer, epilepsia, autismo, esquizofrenia…) son consideradas sinaptopatías. Es decir, están íntimamente ligadas a fallos en la función sináptica. Por supuesto, son muchos los factores que pueden dar problemas en estas complejas enfermedades, pero como primera aproximación, podría decirse que ciertas epilepsias se deben a un fallo en el funcionamiento de la plasticidad sináptica, de tal forma que las conexiones neuronales se fortalecen demasiado y esto desencadena convulsiones. O si nos vamos al otro extremo, en la enfermedad de Alzheimer la alteración de la plasticidad supone un debilitamiento de las conexiones neuronales, resultando en una pérdida de memoria. Imagina que un mecánico tuviera que arreglar un coche sin saber nada de lo que está ocurriendo bajo el capó. Si queremos tratar enfermedades complejas como la epilepsia o el Alzheimer, es mejor que sepamos lo que está ocurriendo bajo nuestro capó. Por eso entender la plasticidad sináptica es tan importante para la sociedad. De la misma forma, entender que los receptores NMDA no solo están implicados en el aprendizaje Hebbiano es muy importante si queremos tratar patologías como el Alzheimer.
JGR: ¿Qué le ha enseñado su trabajo?
JS: Mis investigaciones han revelado los patrones de actividad neuronal que hacen que la fuerza de las conexiones sinápticas aumente o disminuya. Esto es importante para entender a qué tipo de información prestan atención las neuronas. Resulta que para las neuronas es muy importante el momento exacto y el orden en que reciben mensajes de otras neuronas, probablemente porque esto permite activar lo que se conoce como código predictivo, que permite a los organismos determinar qué eventos percibidos son la causa y cuáles son la consecuencia.
Por otra parte, hemos contribuido a la comprensión de los patrones de conectividad que permiten a las neuronas almacenar información. A las neuronas les gusta conectarse y hablar entre ellas en grupos. Estos patrones de conectividad pueden explicar las respuestas en eco o con cierto desfase tras la recepción de un estímulo en el caso de las convulsiones epilépticas, pero también en cerebros sanos.
Por último, como mencioné previamente, hemos revelado formas poco convencionales de señalización mediada por receptores NMDA. Esto significa que nuestra comprensión del aprendizaje es incompleta, lo que resulta esencial si queremos entender y tratar patologías como la enfermedad de Alzheimer.
JGR: ¿Qué le llevó a dedicarse la investigación?
JS: La verdad es que no elegí la neurociencia exactamente. Una empresa de biotecnología americana me contrató. Por desgracia, 10 meses después de empezar a trabajar con ellos la empresa quebró. Mi novia (hoy mi mujer) estudiaba neurociencia en Estados Unidos, así que para quedarme allí decidí postular al mismo doctorado en neurociencias. Ahora mi mujer y yo somos profesores de neurociencia en la Universidad de McGill, y aunque hemos trabajado muy duro para llegar a esto, no puedo negar que hemos tenido mucha suerte.
JGR: La investigación se presenta a las jóvenes generaciones como una salida profesional complicada (aunque gratificante). ¿Está de acuerdo con esta vision?
JS: Bueno, la verdad es que sí. Como mencioné antes, la investigación es como un modo de vida. Si te apasiona, te pagarán por hacer algo que te encanta. Es cierto, hay veces que me pregunto si de verdad merece la pena. Pero por lo general me considero muy afortunado.
JGR: ¿Cómo motivaría a las jóvenes generaciones que quieren dedicarse a la investigación?
JS: Si te interesa la ciencia de forma genuina pero no sabes si es lo tuyo, creo que sería un pecado no intentarlo. Puede que no lo parezca según lo que se ve en la tele o en las noticias, pero los mejores científicos están llenos de dudas y son en realidad bastante humildes. Creo que es natural sentirse inseguro a veces o replantearse si se es bueno investigando o no, porque el objetivo aquí es tratar de descubrir lo desconocido y esto no es nada fácil. Entonces, si puedes aceptar vivir con cierto grado de incertidumbre, quizá la investigación sea lo tuyo. Otro punto importante es que hay tantas formas de hacer ciencia como científicos. Si te gusta la ciencia, hay un lugar especialmente para ti en ella.
Por último, el mundo necesita buenos científicos. Tan solo mira la pandemia mundial de COVID-19 o el calentamiento global. La humanidad va a necesitar tanto talento en la investigación como sea posible.
JGR: Ha tenido la oportunidad de trabajar en varios países como Suecia, Estados Unidos y el Reino Unido. Siempre se anima a los investigadores a trabajar algún tiempo en otros lugares, pero no siempre está claro por qué esto es tan importante. ¿Qué le han enseñado sus experiencias internacionales?
JS: La ciencia es un juego de ideas. Siempre hay que buscar nuevas formas de ver las cosas o de interpretarlas. Si un científico se queda fijo en un lugar, es probable que se limite a sus propias ideas. Todos los laboratorios, todos los centros de investigación y todas las universidades tienen su cultura, sus métodos y sus formas de hacer las cosas. Es aconsejable desarraigarse y aprender nuevas formas de abordar los problemas.
Cuando te mueves de un país a otro y de un laboratorio a otro, también aumentas tus redes profesionales. Conoces gente, haces nuevos amigos y ganas nuevos contactos. Tal y como dirijo mi laboratorio hoy en día, mi red profesional supone mi sustento: sin la ayuda de mis amigos y compañeros no podría haber conseguido esto. Por ejemplo, no podría haber aprendido nuevas técnicas, contratado a la gente apropiada o divulgado mis descubrimientos yo solo.
Dicho esto, también conozco científicos excelentes que no se han desplazado. Una vez más, todo es posible en la ciencia.
JGR: ¿Te gustaría compartir algún mensaje con los lectores?
JS: A la luz de los últimos acontecimientos como la pandemia de COVID-19 o el calentamiento global que gana cada vez más velocidad, estaría bien que la gente considerara la investigación básica como la solución a los problemas a los que se enfrenta la humanidad. Es cierto, la ciencia y la tecnología nos han conducido a este caos. Pero no hay vuelta atrás, y la ciencia y la tecnología pueden también facilitarnos las soluciones que podrían salvarnos. Ya hemos producido y aprobado varias vacunas en un tiempo record, y esto es impresionante. Habríamos estado completamente perdidos durante la pandemia sin tecnologías como internet y los smartphones. Por ello es importante financiar una educación y una investigación de calidad. Solo así sobreviviremos, colectivamente.
