¿Qué es la Ataxia de Friedreich?

¿Alguna vez te has preguntado cómo un cigoto, que es la célula resultante de la fecundación de un óvulo por un espermatozoide, acaba dando lugar a un ser humano adulto? ¿Cómo diferentes cigotos humanos pueden dar lugar a seres tan similares: de estatura próxima, de fisionomía y morfología parecidas, y constituidos de los mismos órganos y sistemas? Y, ¿cómo es posible que el desarrollo del ser humano se lleve a cabo siguiendo un patrón temporal tan regular? Sin duda el lector estará pensando en el ADN, la molécula que define quiénes somos. Pero ¿realmente el ADN define quienes somos, o más bien quienes podemos ser?

El siglo pasado, un interesante debate científico separaba a aquellos que pensaban que la forma adulta de un organismo se encontraba perfectamente formada en el cigoto (hipótesis de la preformación), de aquellos que pensaban que la forma adulta de un organismo era el resultado de un desarrollo dividido en pasos graduales (hipótesis de la epigénesis). No habría sido necesario esperar un siglo para decantarse por la segunda hipótesis: hace 2370 años, Aristóteles escribía “On the origins of animals”, dónde formulaba que la epigénesis es el desarrollo de formas orgánicas individuales a partir de formas inmaduras estimulado por la causa vital (Hurd, 2010). En otras palabras, no es el ADN el que determina quiénes somos, sino la forma en que éste se expresa.

¿Sigues teniendo algunas dudas? Si únicamente se considerara la secuencia de ADN, que es idéntica en todas las células de un organismo (sin contar las mutaciones espontáneas), ¿cómo se explicaría el hecho de que algunas células madre den lugar a neuronas y otras a células musculares? Si bien los genes son los mismos en todas nuestras células, el patrón de expresión no es el mismo en todas ellas. Existen diversos mecanismos epigenéticos que pueden estar al origen de la expresión diferencial de genes: algunos modifican el ADN (añadiendo grupos químicos como las metilaciones para silenciar la expresión genética), y otros el estado de la cromatina (asociación de ADN, ARN y proteínas contenidos en el núcleo celular) mediante procesos como la modificación de histonas, que son las proteínas encargadas de empaquetar el ADN. Ciertas modificaciones de histonas pueden dar lugar a una cromatina muy condensada (heterocromatina) en ciertas regiones del ADN, lo que dificulta o imposibilita la expresión genética de dichas zonas dado que la maquinaria proteica que se encarga de ello no puede acceder a los genes. Por el contrario, otras modificaciones de histonas disminuyen la condensación de la cromatina (eucromatina), dando lugar a un ADN más accesible a la maquinaria de expresión genética y por tanto facilitando la expresión de los genes contenidos en estas regiones (Hurd, 2010). Estas modificaciones son transitorias y variables en el tiempo, lo que explica el carácter secuencial y ordenado del desarrollo de un organismo. Tomando el ejemplo de las células que dan lugar a las neuronas, los genes que codifican proteínas importantes para la diferenciación celular en células musculares se encontrarían silenciados (en regiones de heterocromatina), mientras que aquellos que codifican proteínas importantes para la diferenciación neuronal se encontrarían en un estado de expresión activa (en regiones de eucromatina).

La epigenética no solo da cuenta de la diferenciación celular en el seno de un mismo organismo, sino que también explica cómo a partir de un solo genoma pueden surgir caracteres y comportamientos completamente diferentes en función de las modificaciones del ADN y del estado de la cromatina. En el caso de las abejas melíferas, no hay nada que en términos de secuencia genética diferencie a la abeja reina de las obreras, que son de la misma especie. Sin embargo, la primera no solo es notablemente diferente desde un punto de vista morfológico, sino que además es capaz de reproducirse, contrariamente a las obreras que son estériles. Estas diferencias no se explican ni más ni menos que por diferencias epigenéticas derivadas de la alimentación diferencial (solo las reinas se alimentan de jalea real), entre otros factores (Hurd, 2010).

En definitiva, el paradigma de la epigenética se interesa a las modificaciones del estado de la cromatina y del ADN, que dan lugar a una expresión diferencial de genes. Estas modificaciones son transitorias y transmisibles a lo largo de las divisiones celulares, por lo que diferentes poblaciones celulares derivadas de una misma célula (por ejemplo, formando un tejido o parte del mismo) pueden tener patrones de expresión similares. Asimismo, las modificaciones epigenéticas pueden heredarse. Es importante tener en cuenta los mecanismos epigenéticos y el papel del estado de condensación de la cromatina para comprender el desarrollo de los organismos; la diferenciación celular, tisular y orgánica; la variabilidad comportamental, fisiológica y morfológica dentro de una misma especie así como entre diferentes especies; la influencia del medio ambiente sobre la expresión genética y su herencia; y la patología.

Qué es la ataxia de Friedreich

La ataxia de Friedreich es un trastorno neurodegenerativo hereditario que afecta a múltiples sistemas (nervioso, endocrino, circulatorio, muscular). Recibe su nombre del neurólogo alemán Nikolous Friedreich, quien describió por primera vez la enfermedad en 1863 (Cook & Giunti, 2017). La ataxia es una dolencia neurológica consistente en una descoordinación de los movimientos voluntarios que puede incluir igualmente problemas en la marcha y en la articulación oral. El cerebelo es el centro nervioso encargado de la coordinación motora, entre otras funciones. La médula espinal, perteneciente al sistema nervioso central, conecta los nervios que reciben estimulación sensorial del exterior con los centros corticales del cerebro que integran estos estímulos y hacen emerger la conciencia de la sensación. Asimismo, la médula espinal transmite a los nervios las acciones recibidas por la corteza motora para estimular los músculos y realizar movimientos voluntarios (Wikipedia contributors, 2020a). Por ello, la ataxia de Friedreich es también conocida como ataxia espinocerebelar: los síntomas principales son la marcha deteriorada, los problemas de coordinación de las extremidades y de equilibrio, la pérdida de los reflejos en las extremidades inferiores y la disartria o articulación de fonemas deteriorada (Cook & Giunti, 2017).

Quién padece la ataxia de Friedreich

Según el estudio de Cook & Giunti (2017), en la actualidad una persona de cada 20000 en el suroeste de Europa y una persona de cada 250000 en el norte y en el este de Europa padecen la enfermedad, que resulta el tipo de ataxia hereditaria más común. Los síntomas suelen aparecer entre los 10 y los 16 años. Ciertas variantes de la enfermedad aparecen antes de los 5 años, a los 25, y a los 40. Hay una correlación negativa entre la edad de aparición de los síntomas y la gravedad de la enfermedad: los casos en los que la enfermedad se manifiesta de forma temprana son más graves que los casos de aparición tardía. La edad media de muerte es a los 36,5 años.

Síntomas de la ataxia de Friedreich

La ataxia de Friedrich es un trastorno multisistémico, afectando al sistema nervioso, ciculatorio y endocrino.

Efectos sobre el sistema nervioso (Cook & Giunti, 2017)

Los mencionados síntomas más comunes de la forma clásica de la ataxia de Friedrich, a saber la dificultad o imposibilidad de la marcha, el deterioro de la coordinación motora y el equilibrio, la pérdida de los reflejos a nivel de las piernas, y la disartria, son el resultado de un deterioro del sistema nervioso central y periférico. La ataxia se debe principalmente a una neuropatía sensorial periférica: atrofia de los nervios periféricos ascendentes que perjudica la percepción sensorial. Los pacientes presentan igualmente una degeneración de la vía espinocerebelar, compuesta por fibras nerviosas que conectan la médula espinal con el cerebelo y envían información propioceptiva (sensación sobre la posición relativa de las diferentes partes del cuerpo). Asimismo, la degeneración se manifiesta a nivel del núcleo dentado del cerebelo, al origen de los problemas de coordinación. La vía corticoespinal (o piramidal), que conecta la corteza motora cerebral con la médula espinal para ejercer los movimientos voluntarios, se ve afectada por la degeneración. Lo mismo ocurre a nivel de la vía corticopontocerebelar, que conecta la corteza con el cerebelo pasando por el puente troncoencefálico, enviando información de los movimientos en ejecución con el fin de ajustar la coordinación del mismo. Otros síntomas que pueden derivar de la degeneración nerviosa mencionada son los siguientes:

• Pérdida de la sensación de vibración, debido a una degeneración del ganglio de la raíz dorsal de la médula espinal, y debilidad de las extremidades inferiores.
• Espasticidad: contracción permanente de los músculos que impide la correcta ejecución de determinadas acciones como la manipulación de objetos o la marcha.
• Disfagia (dificultad para deglutir los alimentos).
• Fijación ocular inestable.
• Procesamiento auditivo aberrante, dificultando la comunicación junto con la disartria.
• Actividad aberrante de la vejiga, frecuencia urinaria alterada y problemas intestinales como la diarrea.
• Trastornos del sueño respiratorios como la apnea (interrupción temporal de la respiración acompañada de un despertar brusco).
• Déficits cognitivos de atención, velocidad de procesamiento de la información, función ejecutiva, memoria de trabajo y razonamiento espacial.
• Depresión, relacionada con una disminución del volumen de materia gris en el lóbulo frontal.
• Ansiedad.

Efectos sobre el sistema circulatorio (Cook & Giunti, 2017)

Una de las consecuencias más graves de la ataxia de Friedreich es la cardiomiopatía, la causa de más del 50% de las muertes derivadas de la enfermedad. El electrocardiograma de los pacientes presenta señales aberrantes. Además, estos pacientes se caracterizan por una hipertrofia del ventrículo izquierdo del corazón, consistente en un engrosamiento de la pared de la principal cámara de bombeo de sangre. Este engrosamiento provoca una pérdida de la elasticidad y problemas de bombeo de sangre. La hipertrofia del ventrículo izquierdo puede provocar dolor de pecho, cansancio, mareos y respiraciones más cortas (Mayo Clinic, 2018). Son frecuentes los problemas a nivel del septo, tabique que divide al corazón en dos cámaras independientes. Además, los pacientes presentan una fracción de eyección reducida. La fracción de eyección es el porcentaje de disminución de volumen del ventrículo en sístole (contracción, expulsión de la sangre de la cámara ventricular) con respecto al volumen durante la diástole (relajación, recepción de la sangre en circulación). Este valor da una aproximación del porcentaje de sangre que abandona el corazón cada vez que éste se contrae. Los valores normales de eyección se encuentran por encima del 50%, siendo los inferiores signo de insuficiencia cardiaca. En los estadios avanzados de la enfermedad es posible la aparición de problemas de arritmia (trastorno de la frecuencia cardiaca).

Efectos sobre el sistema endocrino (Cook & Giunti, 2017)

El páncreas endocrino secreta las hormonas necesarias para mantener estables los niveles de azúcar en sangre. La insulina es secretada por las células beta del páncreas cuando los niveles de glucosa en sangre se elevan (por ejemplo, tras una comida) para disminuir su concentración al valor adecuado. Por su parte, el glucagón es secretado por las células alfa para aumentar la concentración de glucosa en sangre cuando ésta es demasiado baja. La regulación de la glicemia implica igualmente otras hormonas como el polipéptido pancreático y la somatostatina. Los pacientes de ataxia de Friedreich presentan una tendencia superior a la media a padecer diabetes debido a insuficiencia de insulina provocada, por una parte, por la apoptosis o muerte celular programada de las células beta del páncreas, y por otra parte por la resistencia a la insulina (por más que la insulina es secretada, la glucosa en sangre no disminuye).

Otros efectos (Cook & Giunti, 2017)

Los pacientes de ataxia de Friedreich pueden presentar patologías como pies arqueados, escoliosis, o pies equinovaros (enfermedad congénita en el que el pie se tuerce hacia el eje central del cuerpo).

Genética, frataxina y mitocondrias

La ataxia de Friedreich es una enfermedad genética de tipo autosómica, ya que afecta al cromosoma 9, que es autosómico (por oposición a los cromosomas sexuales X e Y). Se trata de una enfermedad recesiva (por oposición a las enfermedades genéticas dominantes), es decir, para que la enfermedad se manifiesta es necesario las dos copias o alelos (proveniente del ADN paterno y proveniente del ADN materno) presenten la mutación. Las personas que poseen un solo alelo son consideradas portadoras: la enfermedad no se desencadena, pero corren el riesgo de dar lugar a una descendencia con la enfermedad si la pareja sexual es también portadora. En Europa, una persona de cada 85 son portadoras (Cook & Giunti, 2017).

La mutación del cromosoma 9 tiene lugar en el gen que codifica la frataxina, una proteína de vital importancia en el metabolismo celular. Esta mutación consiste en la repetición masiva (de un triplete de nucleótidos (unidades que componen el ADN): guanina, adenina, adenina (GAA). Esta repetición tiene lugar en el primer intrón del gen de la frataxina. Los intrones son secuencias de ADN que son transcritas en ARN pre mensajero y que son eliminadas durante la maduración del ARN antes de dar lugar a la proteína final. Así, estas secuencias son transcritas (en ARN) pero no traducidas (en proteínas). A pesar de no ser traducidos, los intrones cumplen funciones importantes como la regulación de la expresión genética. En este caso, la repetición aberrante GAA (más de 70 veces, encontrándose la media en 600 y 900 repeticiones en los casos de ataxia de Friedreich) en el primer intron, tiene como consecuencia un aumento de las interacciones entre los nucleótidos de esta región (como si la expansión aberrante atribuyera a esta zona del ADN propiedades adhesivas) y por lo tanto hay una reconfiguración estructural del que impide el acceso a la maquinaria celular de transcripción, anulando así la expresión genética. Asimismo, los pacientes de ataxia de Friedreich presentan una gran tasa de metilación del ADN en esta región y de modificaciones de histonas relacionadas con un estado condensado de la cromatina (heterocromatina), incompatible con la expresión genética. Estos marcadores epigenéticos pueden ser transmitidos entre células en división, dando lugar a poblaciones celulares con dicha configuración condensada de la cromatina. En otras palabras, la mutación de adición de la frataxina tiene como consecuencia una disminución importante de su expresión en diferentes poblaciones celulares (Cook & Giunti, 2017).

La disminución de la concentración de frataxina tiene consecuencias fatales para la célula. En efecto, la frataxina es una proteína de pequeñas dimensiones muy conservada evolutivamente. Su expresión tiene lugar en el citoplasma celular, y posteriormente es transportada a las mitocondrias (orgánulos celulares relacionados con la homeostasis celular, el metabolismo y la gestión de la energía celular). Concretamente, su función está relacionada con la síntesis de los complejos hierro-azufre, que son agregados atómicos presentes en ciertas proteínas encargadas de llevar a cabo importantes reacciones químicas de óxido-reducción. Estas proteínas están implicadas en múltiples procesos metabólicos como la cadena de transporte de electrones, durante el cual son generadas las moléculas de ATP, molécula que almacena la energía utilizada por la célula para llevar a cabo sus funciones (Wikipedia, 2020b). La frataxina acelera la incorporación de átomos de azufre a los complejos de hierro-azufre. La escasez de frataxina asociada a la mutación da lugar a una perturbación de la formación de los complejos hierro-azufre. La célula, en un intento de compensar esta perturbación, acelera la recuperación de hierro mediante la activación de la expresión de proteínas encargadas de su transporte (como la transferrina). La expresión de estas proteínas provoca el transporte de hierro al interior de la mitocondria y su acumulación (ya que éste no es utilizado en la formación de los complejos). Dentro de la mitocondria, las acumulaciones de hierro son oxidadas mediante reacciones de óxido-reducción. Estas reacciones pueden dar lugar a la producción de especies reactivas de oxígeno, tóxicas para la célula (Cook & Giunti, 2017).

En otras palabras, la escasez de frataxina en las células dificulta la formación de complejos hierro-azufre, perturbando el funcionamiento de proteínas esenciales para el almacenamiento de energía por una parte, y aumentando la toxicidad celular debida a la acumulación de hierro en las mitocondrias por otra parte. La frataxina es, por tanto, esencial para el buen funcionamiento metabólico de la célula y su supervivencia. Como se ha mencionado, la enfermedad de Friedreich afecta a varios sistemas, pero no está claro qué mecanismos hacen que estas disfunciones celulares afecten de forma diferente a las neuronas (donde la comprensión es por ahora limitada) con respecto a las células del miocardio, ni qué mecanismos hacen que otras células como las de la piel o las células hepáticas no presenten los problemas mencionados. Una hipótesis para explicar estas diferencias es que las células sanas manifiestan un comportamiento epigenético diferente, dando lugar a estructuras de la cromatina que permiten la expresión de la frataxina. Otra hipótesis es que, a pesar de no expresarse la frataxina en estas otras células, otras proteínas puedan satisfacer las funciones metabólicas de la frataxina (compensación funcional).

Mensaje para llevarse a casa

La ataxia de Friedrich es una enfermedad neurodegenerativa genética que afecta a una gran porción de la población europea joven y adulta a diferentes niveles como el sistema nervioso, el sistema circulatorio (miocardio), y el sistema endocrino. Sus principales síntomas son los problemas de marcha y los reflejos, la pérdida de coordinación motora y la articulación de las palabras. La mortalidad es debida principalmente a los déficits cardiacos, y ocurre a edades tempranas. Los pacientes pueden presentar otras enfermedades como diabetes, y tienden a desarrollar depresión y ansiedad. La causa de la enfermedad es la mutación en el gen de la frataxina, una proteína esencial en el metabolismo celular cuya disminución provoca la muerte celular en regiones del sistema nervioso como la corteza cerebral, el cerebelo y las fibras nerviosas corticoespinales, corticocerebelares, espinocerebelosas, entre otras. Esta degeneración del sistema nervioso da cuenta de los problemas motores, sensoriales y de coordinación. Los mecanismos mediante los cuales la mutación afecta al miocardio son diferentes (en este caso, no se trata de degeneración celular sino de hipertrofia). Se trata de una enfermedad compleja desde un punto de vista sintomático, y los mecanismos fisiopatológicos que relacionan la mutación con las disfunciones celulares deben continuar siendo explorados.

Referencias